Sul referto del test combinato, accanto alla misura della translucenza nucale e alla beta-hCG libera, compare una sigla che quasi nessuno conosce prima di leggerla, PAPP-A, seguita da un numero e dall’abbreviazione MoM. Quando quel numero è segnalato come basso, la prima domanda riguarda il bambino. Per rispondere servono due passaggi separati, perché una PAPP-A bassa può contribuire ad alzare il rischio calcolato di anomalie cromosomiche e, in modo indipendente, può essere un indizio indiretto sul funzionamento della placenta. Nella maggior parte delle gravidanze con questo valore, però, il bambino non ha anomalie cromosomiche e la gravidanza prosegue senza complicanze legate alla placenta. Il dato va comunque letto insieme agli altri parametri del referto e alla storia clinica, e il ginecologo è la persona che ha tutti gli elementi per farlo.
Punti chiave
- Una PAPP-A si considera bassa sotto 0,4 MoM, all’incirca il 5° percentile, un riscontro che riguarda circa una gravidanza su venti.
- Il MoM viene corretto per epoca gestazionale, peso, fumo, origine etnica e modalità di concepimento, quindi dati errati nella scheda del prelievo possono falsare il valore.
- Nel test combinato la PAPP-A bassa pesa sul rischio di trisomie solo insieme a beta-hCG libera, translucenza nucale ed età materna, e con valori intorno a 0,2 MoM aumentano le anomalie atipiche che un test limitato alle trisomie comuni può non rilevare.
- Sotto 0,4 MoM cresce il rischio di restrizione della crescita, preeclampsia e parto pretermine, ma la maggior parte di queste gravidanze non va incontro a complicazioni.
- Dal 30 ottobre 2026 i LEA includono il test sul DNA fetale per un rischio al combinato tra 1/11 e 1/1000, e un risultato positivo va confermato con un test diagnostico, di norma villocentesi o amniocentesi, prima di qualsiasi decisione sulla gravidanza.
Che cos’è la PAPP-A e perché si misura nel primo trimestre
PAPP-A è l’acronimo inglese di proteina plasmatica A associata alla gravidanza. È una glicoproteina prodotta dal sinciziotrofoblasto, lo strato di cellule della placenta a diretto contatto con il sangue materno, e passa nella circolazione della madre, dove la sua concentrazione aumenta con l’avanzare della gravidanza.
Dal punto di vista biologico la PAPP-A funziona come un enzima. Taglia una proteina, chiamata IGFBP-4, che tiene legati i fattori di crescita insulino-simili (IGF) e ne frena l’azione. Quando gli IGF vengono liberati, la loro disponibilità nel tessuto placentare aumenta, e questi fattori sostengono l’invasione del trofoblasto nella parete dell’utero e regolano il trasporto di glucosio e aminoacidi verso il feto. Una produzione ridotta di PAPP-A viene quindi interpretata come un possibile segnale di una placenta che si è sviluppata in modo meno efficiente.
Nella pratica la PAPP-A si dosa nel primo trimestre insieme alla frazione libera della beta-hCG, un altro ormone di origine placentare. Le due analisi del sangue formano il bi-test, che unito alla misura ecografica della translucenza nucale e all’età materna dà il test combinato, con cui si stima la probabilità di trisomia 21, 18 e 13. L’ecografia si esegue tra 11+0 e 13+6 settimane, mentre il prelievo può anche precederla.
Come si legge il valore sul referto
Il significato della sigla MoM
Il laboratorio misura la concentrazione della proteina nel sangue, ma questo numero grezzo cambia con la settimana di gravidanza e con gli strumenti e i reagenti usati, e non si può confrontare da un laboratorio all’altro. Per questo il risultato viene trasformato in MoM, multiplo della mediana. La mediana è il valore centrale osservato nelle gravidanze alla stessa epoca gestazionale. Un MoM pari a 1 indica una PAPP-A esattamente in linea con l’atteso, 0,5 significa metà del valore atteso, 2 il doppio.
Il calcolo tiene conto di diversi fattori che spostano la concentrazione della proteina indipendentemente dal rischio di anomalie cromosomiche: l’epoca gestazionale, il peso materno, l’origine etnica, il fumo, la modalità di concepimento e, in alcuni algoritmi, il diabete. È il motivo per cui questi dati vanno riportati con precisione nella scheda compilata prima del prelievo. Ai fini dell’interpretazione conta il valore espresso in MoM, mentre la concentrazione in unità per litro serve soprattutto al laboratorio.
Quando la PAPP-A si considera bassa
Nella maggior parte dei protocolli una PAPP-A si definisce bassa quando è inferiore a 0,4 MoM, una soglia che corrisponde all’incirca al 5° percentile. Il percentile indica la posizione di un valore all’interno di una popolazione, e il 5° percentile è il valore sotto il quale si colloca il 5% delle gravidanze. Una PAPP-A sotto 0,4 MoM riguarda quindi circa una gravidanza su venti, una frequenza che basta a far capire quanto il riscontro sia comune.
Le soglie usate in letteratura non sono del tutto uniformi, e i valori molto bassi, intorno a 0,2 MoM o meno, hanno un peso clinico diverso, di cui si parla più avanti.
Cosa può falsare il valore
Nelle gravidanze ottenute con fecondazione in vitro e nelle fumatrici la PAPP-A tende a essere più bassa, mentre nelle donne di origine africana o afro-caraibica tende a essere più alta. Se il software di calcolo riceve queste informazioni, il MoM viene corretto. Se non le riceve, il risultato è falsato in un senso o nell’altro: può sembrare basso in una gravidanza da fecondazione in vitro o in una fumatrice, mentre in una donna di origine afro-caraibica una PAPP-A davvero ridotta può apparire nella norma. Per il fumo la correzione vale solo per il calcolo: il fumo resta di per sé un fattore che può incidere sulla funzione della placenta e sulla crescita del bambino.
Anche una datazione imprecisa della gravidanza sposta il MoM, perché il valore di riferimento cambia di settimana in settimana. Prima di dare peso al numero conviene verificare con il medico che peso, origine etnica, abitudine al fumo, modalità di concepimento ed epoca gestazionale indicati sul referto siano corretti. È un controllo semplice, e a volte basta a ridimensionare un valore che sembrava anomalo.
PAPP-A bassa e rischio di anomalie cromosomiche
Un’aneuploidia è la presenza di un numero anomalo di cromosomi, come nelle trisomie, in cui un cromosoma è presente in tre copie invece che in due. Nel test combinato la PAPP-A non si interpreta da sola. L’algoritmo la combina con la beta-hCG libera, la translucenza nucale e l’età materna, e ogni anomalia cromosomica tende a lasciare un’impronta diversa su questi parametri.
Nella trisomia 21 la PAPP-A è in genere ridotta e la beta-hCG libera aumentata. Nelle trisomie 18 e 13 sono ridotte entrambe, spesso con una translucenza nucale aumentata. Nella triploidia di origine materna, una condizione in cui il feto ha un intero corredo di cromosomi in più, i due marcatori risultano molto bassi anche quando la translucenza non si discosta molto dalla norma. Ne deriva che una PAPP-A bassa con beta-hCG e translucenza nella norma può dare un rischio finale basso, mentre lo stesso valore in un quadro diverso può spostare il risultato nella fascia intermedia o alta.
Il test combinato individua circa 85-90 casi di trisomia 21 su 100, con una quota di falsi positivi intorno al 5%. Il test sul DNA fetale libero supera il 99% di sensibilità per la trisomia 21 con una quota di falsi positivi molto più bassa. Per questa differenza viene proposto come approfondimento dopo un combinato a rischio intermedio e, in alternativa alla diagnosi invasiva, anche a chi risulta a rischio alto, cioè di 1/10 o più.
Quando il valore è molto basso
Le evidenze su questo punto provengono soprattutto da studi retrospettivi condotti su donne con test combinato positivo e vanno lette con prudenza. Indicano che, con una PAPP-A intorno o sotto 0,2 MoM, aumenta la quota di anomalie cromosomiche diverse dalle trisomie comuni, come triploidie, trisomie rare o squilibri strutturali. Un test sul DNA fetale limitato ai cromosomi 21, 18 e 13 non è progettato per individuare trisomie rare e squilibri strutturali, e riconosce le triploidie solo in parte, a seconda della tecnica usata dal laboratorio.
In queste situazioni la consulenza genetica aiuta a scegliere tra un test sul DNA fetale e una diagnosi invasiva, sul cui campione si possono eseguire il cariotipo e il microarray, un’analisi che esamina l’intero genoma alla ricerca di perdite o duplicazioni di materiale cromosomico troppo piccole per essere viste al microscopio.
PAPP-A bassa e funzione della placenta
Quando le anomalie cromosomiche sono escluse o il rischio è basso, la PAPP-A bassa conserva un significato legato al ruolo della proteina nello sviluppo della placenta. Valori inferiori a 0,4 MoM si associano a un aumento del rischio di restrizione della crescita fetale, cioè di un feto che cresce meno di quanto il suo potenziale consentirebbe, di preeclampsia, una forma di ipertensione della gravidanza che coinvolge anche altri organi, di parto pretermine e, più raramente, di morte fetale.
Associazione e previsione restano però due cose distinte. Il valore predittivo positivo misura quante donne con il risultato anomalo sviluppano davvero la complicazione, e per la PAPP-A bassa isolata è basso. La grande maggioranza delle gravidanze con un valore sotto 0,4 MoM procede senza complicazioni, e il dato da solo non basta a diagnosticare un’insufficienza placentare. Per questo il valore entra in una valutazione complessiva dei fattori di rischio.
La linea guida Gravidanza fisiologica dell’Istituto Superiore di Sanità, nella terza parte pubblicata nel marzo 2026, riporta un algoritmo per stratificare il rischio di restrizione della crescita in cui una PAPP-A inferiore a 0,4 MoM compare tra i fattori di rischio di livello intermedio, insieme per esempio all’età materna superiore a 40 anni, alla gravidanza singola da procreazione medicalmente assistita, al fumo e a un indice di massa corporea superiore a 35. Per questo livello l’algoritmo suggerisce di considerare ecografie della crescita a 28 e 36 settimane, oltre alla misura periodica della distanza tra il fondo dell’utero e la sinfisi pubica dalla 24ª settimana. Lo stesso documento precisa che l’algoritmo è un contributo conoscitivo e non un protocollo prescrittivo, e che l’intensità della sorveglianza va adattata alla singola donna.
Dove viene eseguito, lo screening della preeclampsia nel primo trimestre combina storia clinica, pressione arteriosa, Doppler delle arterie uterine e il dosaggio del PlGF, un fattore di crescita prodotto dalla placenta. La PAPP-A, se è già stata misurata per il test combinato, può essere aggiunta al calcolo. La PAPP-A da sola non basta a stimare questo rischio, e le eventuali misure di prevenzione si decidono con il ginecologo sulla base del profilo completo.
Cosa succede dopo il referto
Il passo successivo dipende dal rischio finale del test combinato, dall’esito dell’ecografia e dall’entità del valore di PAPP-A. La tabella riassume le situazioni più frequenti e i percorsi che di solito si discutono, senza sostituire la valutazione del medico.
| Situazione sul referto | Cosa può indicare | Percorso che si discute con il medico |
|---|---|---|
| PAPP-A sotto 0,4 MoM, rischio combinato più basso di 1/1000, ecografia regolare | Rischio cromosomico basso, possibile fattore di rischio per la crescita fetale | Valutazione dei fattori di rischio per la crescita ed eventuali ecografie nel terzo trimestre |
| Rischio combinato tra 1/11 e 1/1000, ecografia regolare | Rischio cromosomico da precisare | Test sul DNA fetale come screening contingente, dopo consulenza. Nella parte alta della fascia, tra 1/11 e 1/100, si può discutere anche la diagnosi invasiva |
| Rischio di 1/10 o più alto, ecografia regolare | Probabilità elevata di anomalia cromosomica | Consulenza genetica e diagnosi invasiva; in alternativa, test sul DNA fetale, che però non rientra nella fascia coperta dai LEA |
| Translucenza nucale di 3,5 mm o più, oppure anomalie ecografiche | Probabilità elevata di anomalia cromosomica o genetica | Consulenza genetica e diagnosi invasiva |
| PAPP-A intorno o sotto 0,2 MoM | Possibili anomalie cromosomiche atipiche e rischio placentare più alto | Consulenza genetica per scegliere tra test sul DNA fetale e diagnosi invasiva, controllo della crescita |
Dal 30 ottobre 2026 i nuovi Livelli essenziali di assistenza includono il test sul DNA fetale, su prescrizione specialistica e insieme alla consulenza genetica, per le donne con un rischio al test combinato compreso tra 1/11 e 1/1000. I tempi con cui le singole regioni rendono effettivamente disponibile la prestazione possono variare. La linea guida dell’Istituto Superiore di Sanità va oltre il modello contingente. Raccomanda, dove risorse e strutture accreditate lo permettono, di offrire il test sul DNA fetale a tutte le donne come screening primario dalla 10ª settimana, e di mantenere il test combinato seguito dal test sul DNA fetale dove queste condizioni non ci sono ancora.
Il test sul DNA fetale dopo una PAPP-A bassa
Il test prenatale non invasivo sul DNA fetale analizza i frammenti di DNA libero presenti nel sangue materno, una parte dei quali proviene dalla placenta. La quota di origine placentare si chiama frazione fetale, e quando è troppo bassa il laboratorio non riesce a produrre un risultato affidabile.
La frazione fetale è correlata ai marcatori del primo trimestre e tende a essere più bassa quando la PAPP-A è più bassa. Una donna con PAPP-A ridotta ha quindi una probabilità un po’ più alta di ricevere un risultato non conclusivo. È un esito che non va considerato neutro. Nei casi in cui il test non dà risultato, la frequenza di trisomia 18 e trisomia 13 è più alta che nei test riusciti, mentre per la trisomia 21 la differenza non si osserva. Anche nella triploidia di origine materna, la forma associata a valori molto bassi di PAPP-A, la quota di DNA placentare nel sangue materno tende a essere molto ridotta. Per questo un risultato non conclusivo viene discusso con il medico o con il genetista, che valuta se ripetere il prelievo o passare a un test diagnostico.
Conta anche il calendario. La villocentesi si esegue in genere tra la 11ª e la 13ª settimana e l’amniocentesi dalla 15ª o 16ª, e chi riceve il referto del combinato intorno alla 12ª settimana ha margini stretti per un eventuale secondo passaggio. Conoscere in anticipo i tempi di risposta di ciascun esame aiuta a programmare le tappe senza scoprire all’ultimo che una finestra si è chiusa.
Dove si colloca Prenatalsafe
Dopo un test combinato con PAPP-A bassa e rischio intermedio, la domanda più frequente è se il feto abbia una delle trisomie comuni, con una risposta che arrivi in tempo per decidere i passi successivi e senza i rischi di una procedura invasiva. È la situazione in cui uno screening sul DNA fetale ad alta accuratezza per le trisomie 21, 18 e 13 dà l’informazione più utile, ed è anche quella in cui le indicazioni italiane lo collocano come test contingente.
Prenatalsafe è il test di screening prenatale non invasivo di Eurofins Genoma. Analizza il DNA libero presente nel sangue materno con un sequenziamento esteso a tutto il genoma, si esegue a partire dalla 10ª settimana di gravidanza e le analisi si svolgono nei laboratori del gruppo in Italia. È disponibile in nove versioni. Le versioni 3 e 5 analizzano le trisomie 21, 18 e 13 e, nel caso della 5, anche le aneuploidie dei cromosomi sessuali. Le versioni Karyo e Karyo Plus estendono l’analisi alle trisomie rare di tutti i cromosomi e a delezioni e duplicazioni di almeno 7 milioni di basi, e la Karyo Plus aggiunge un pannello di nove sindromi da microdelezione.
Le versioni 5DiGeorge e Plus aggiungono alla 5 alcune sindromi da microdelezione, e la Plus anche le trisomie 9 e 16. Le versioni Complete e Complete Plus associano lo screening cromosomico a quello di malattie genetiche fetali, e la Full Risk aggiunge lo screening dello stato di portatore di entrambi i genitori. La versione si sceglie con il medico, anche con l’aiuto di una consulenza informativa gratuita offerta dal laboratorio. Per le versioni Karyo e Karyo Plus la consulenza genetica prima e dopo l’analisi è compresa nel prezzo.
I dati sulle prestazioni del test, rivisti retrospettivamente su 71.883 gravidanze consecutive analizzate nei laboratori di Genoma tra il 2019 e il 2021, riportano una sensibilità superiore al 99% per le trisomie comuni e una specificità superiore al 99,9% in tutte le categorie analizzate, con un valore predittivo positivo più basso per la trisomia 13 rispetto alla trisomia 21. Sono dati riferiti a Prenatalsafe e alla casistica dei suoi laboratori, e non si estendono a ogni test sul DNA fetale.
I limiti da conoscere prima del prelievo
Prenatalsafe è un test di screening. Un risultato ad alto rischio indica una probabilità elevata e va confermato con villocentesi o amniocentesi prima di qualsiasi decisione sulla gravidanza, mentre un risultato a basso rischio riduce molto la probabilità delle anomalie indagate senza azzerarla. In circa il 2-3% dei casi il test risulta non conclusivo, per esempio per una frazione fetale insufficiente, e in genere si ripete il prelievo.
Tra i fattori che possono dare risultati inattesi o discordanti ci sono il mosaicismo confinato alla placenta, cioè un’anomalia presente nelle cellule placentari ma non nel feto, un gemello che ha interrotto lo sviluppo nelle prime settimane (vanishing twin), anomalie cromosomiche o tumori materni, anche benigni come i fibromi uterini, precedenti trasfusioni o trapianti e un peso materno elevato.
Per chi ha una PAPP-A molto bassa c’è un limite da tenere presente in modo particolare. Prenatalsafe non rileva triploidie e poliploidie, riarrangiamenti cromosomici bilanciati, disomie uniparentali, mosaicismi cromosomici né malformazioni strutturali, e ogni versione riporta soltanto le anomalie incluse nel proprio livello di analisi. Quando il quadro del combinato fa sospettare un’anomalia atipica, o quando l’ecografia mostra una translucenza nucale di 3,5 mm o più o un’anomalia strutturale, la strada indicata è diagnostica e il test sul DNA fetale non è lo strumento adatto a rispondere alla domanda clinica. In questi casi la consulenza genetica e la diagnosi invasiva forniscono informazioni che nessun test di screening può dare.
Nelle gravidanze gemellari bicoriali il risultato non può essere attribuito a uno solo dei feti e non è possibile analizzare le aneuploidie dei cromosomi sessuali né le microdelezioni. Tra le versioni singole, in questa situazione sono previste solo la 3 e la Karyo, e il test non è validato per gravidanze con più di due feti.
Le domande da portare alla visita
Davanti a una PAPP-A bassa, alcune domande aiutano a capire quale peso dare al valore nella propria gravidanza.
- Qual è il rischio finale del test combinato per le trisomie 21, 18 e 13, e in quale fascia rientra?
- Peso, fumo, modalità di concepimento ed epoca gestazionale usati per il calcolo sono corretti?
- Il valore della PAPP-A è basso o molto basso, e questo cambia la scelta tra test sul DNA fetale e diagnosi invasiva?
- Se il test sul DNA fetale risultasse non conclusivo, quale sarebbe il passo successivo e in quanto tempo?
- Sono previsti controlli della crescita fetale nel terzo trimestre, e a partire da quale settimana?
Un dettaglio pratico riguarda chi sceglie il test sul DNA fetale come primo esame e non esegue il bi-test. In questo percorso il referto non contiene un valore di PAPP-A e manca l’informazione indiretta sulla placenta che il marcatore fornisce. La stima del rischio di problemi di crescita si appoggia allora sugli altri fattori raccolti durante la gravidanza, ed è utile che la donna e il ginecologo lo abbiano presente quando programmano i controlli del terzo trimestre.
Una PAPP-A bassa, di solito sotto 0,4 MoM, indica che la placenta produce meno di questa proteina ispetto al valore atteso per la settimana. Il valore contribuisce al rischio calcolato di trisomie nel test combinato e si associa a un rischio maggiore di problemi di crescita del feto, ma nella maggior parte delle gravidanze non porta a complicazioni.
Il MoM confronta il valore misurato con la mediana delle gravidanze alla stessa settimana, quindi 1 MoM corrisponde esattamente all’atteso. Si parla di PAPP-A bassa sotto 0,4 MoM, circa il 5° percentile. Sul referto va guardato il MoM e non la concentrazione, perché quest’ultima cambia con la settimana di gravidanza e con il laboratorio.
No. Una PAPP-A bassa da sola non indica una trisomia 21. Nel test combinato il valore viene valutato insieme a beta-hCG libera, translucenza nucale ed età materna, e solo il rischio finale dice se è opportuno un approfondimento. Molte donne con PAPP-A bassa ottengono un rischio combinato basso e hanno un feto con cromosomi normali.
La scelta si fa con il ginecologo o con il genetista e dipende dal rischio finale del combinato, dall’ecografia e dall’entità del valore. Con un rischio intermedio e un’ecografia regolare si propone di solito il test sul DNA fetale. Con un rischio di 1/10 o più si propone la diagnosi invasiva, e il test sul DNA fetale resta un’alternativa da discutere. Con una translucenza di 3,5 mm o più o anomalie ecografiche la strada è la diagnosi invasiva. Con una PAPP-A molto bassa, intorno o sotto 0,2 MoM, la consulenza genetica aiuta a scegliere tra i due percorsi.
Un NIPT positivo indica un’alta probabilità di anomalia cromosomica, ma resta un risultato di screening. Prima di qualsiasi decisione sulla gravidanza serve la conferma con villocentesi o amniocentesi, discussa in consulenza genetica. Anche un risultato non conclusivo va riesaminato con il medico, perché in questi casi le trisomie 18 e 13 sono più frequenti.
Una PAPP-A sotto 0,4 MoM si associa a un rischio più alto di restrizione della crescita fetale, ma da sola non permette di prevedere chi la svilupperà. La linea guida italiana sulla gravidanza fisiologica la considera un fattore di rischio intermedio, per il quale si può valutare con il medico un controllo ecografico della crescita a 28 e 36 settimane.
