A chi è indicata l’esecuzione della diagnosi prenatale?

Le indicazioni all’esecuzione della diagnosi prenatale sono:

• età materna avanzata (≥ 35 anni)
• precedente figlio affetto da una anomalia cromosomica;
• precedente figlio con anomalie fisiche e un assetto cromosomico sconosciuto;
• partner portatore di una anomalia cromosomica strutturale bilanciata;
• partner portatore di un marcatore cromosomico sovrannumerario;
• partner con mosaicismo cromosomico;
• aneuploidie dei cromosomi sessuali di uno dei partners;
• anomalie fetali e segni ecografici predittivi evidenzati ecograficamente;
• indagini biochimiche sul siero materno suggestive di un aumento del rischio di patologia cromosomica nel feto;
• storia familiare di malattia genetica
• storia familiare di difetti del tubo neurale (come la spina bifida)
• altre situazioni di rischio elevato:
  • consanguineità;
  • insuccessi ostetrici (aborto spontaneo ricorrente, morte endouterina del feto);
  • patologie materne.
• indicazioni teratologiche (assunzione di farmaci, malattie infettive, radiazioni) 
• malattie infettive insorte in gravidanza.

Età materna avanzata 

L’età materna avanzata è l’indicazione più frequente alla studio citogenetico prenatale. Anche se le anomalie cromosomiche si verificano nella prole di madri di ogni età, la frequenza di figli affetti da trisomia aumenta con l’età, e in maniera esponenziale dopo i 35 anni (vedi tabella). La prevalenza delle anomalie cromosomiche è del 30% più alta nei feti a 16-18 settimane di gestazione (età mestruale) rispetto ai bambini nati vivi, a causa dell’elevata incidenza di aborti spontanei. La diagnosi prenatale deve essere offerta a tutte le donne che avranno  35 anni di età al momento del parto. Questo limite di età è ampiamente arbitrario e la diagnosi prenatale può essere presa in considerazione anche in alcune donne più giovani.

Età materna	Rischio di sindrome di Down	Rischio di un’altra anomalia cromosomica*
20	1/1667	1/526
22	1/1429	1/500
24	1/1250	1/476
26	1/1176	1/476
28	1/1053	1/435
30	1/952	1/384
32	1/769	1/323
34	1/500	1/238
35	1/385	1/192
36	1/294	1/156
37	1/227	1/127
38	1/175	1/102
39	1/137	1/83
40	1/106	1/66
41	1/82	1/53
42	1/64	1/42
43	1/50	1/33
44	1/38	1/26
45	1/30	1/21
46	1/23	1/16
47	1/18	1/13
48	1/14	1/10
49	1/11	1/8

Anomalie cromosomiche in un precedente figlio

Le anomalie cromosomiche in un precedente figlio sono un’indicazione alla diagnosi prenatale. Se una coppia ha avuto un figlio nato vivo affetto da trisomia 21 e la donna avrà < 30 anni al momento del parto, il rischio di avere un altro figlio trisomico è di circa l’1%. Se la donna avrà > 30 anni, il rischio è pari a quello basato sull’età materna.

Queste cifre presuppongono che i genitori non siano portatori di una traslocazione robertsoniana. Per le altre trisomie le informazioni sono limitate, ma il rischio di avere un altro figlio con anomalie cromosomiche sembra essere aumentato a circa l’1%. Alcune anomalie cromosomiche (es., 45,X; triploidia; riarrangiamenti de novo) non aumentano il rischio nelle successive gravidanze.

Tuttavia, anche quando il rischio non è aumentato, la preoccupazione dei genitori può essere un motivo sufficiente per la diagnosi prenatale.

Anomalia cromosomica nei genitori

Un’anomalia cromosomica nei genitori aumenta il rischio di avere un bambino con anomalie cromosomiche. I riarrangiamenti bilanciati parentali includono le traslocazioni (robertsoniane o reciproche) e le inversioni (paracentriche o pericentriche). Le persone con un riarrangiamento cromosomico bilanciato sono, di solito, fenotipicamente normali. Le persone con tali anomalie devono essere inviate a una consulenza genetica e si deve prendere in considerazione lo studio prenatale. L’aneuploidia parentale per un autosoma è inusuale.

Teoricamente, il 50% dei figli di un genitore con aneuploidia è aneuploide. Un terzo dei figli di donne affette da una trisomia 21 è trisomico. Gli uomini con trisomia 21 sono sterili. La trisomia di un cromosoma sessuale (es., 47,XXY) è più comune, ma è frequentemente associata a una riduzione della fertilità. Pochissimi figli di genitori con trisomia dei cromosomi sessuali sono aneuploidi. La diagnosi prenatale deve essere proposta a tutti i genitori portatori di un’aneuploidia o di un mosaicismo.

Le anomalie cromosomiche dei genitori vengono diagnosticate il più delle volte nel corso della valutazione per aborti spontanei ricorrenti (aborti abituali), per figli con anomalie o per infertilità.

Le traslocazioni cromosomiche

Le traslocazioni sono alterazioni della struttura dei cromosomi derivanti da uno scambio di porzioni di cromosomi non omologhi. La loro frequenza nella popolazione è molto elevata: ne è portatore un individuo su duecento, il che significa che una coppia su cento è a rischio, a ogni concepimento, di generare feti con anomalie cromosomiche che possono giungere al termine della gravidanza oppure venire abortiti spontaneamente.

La traslocazione è detta bilanciata se lo scambio non comporta la perdita o il guadagno di materiale genetico. Un soggetto portatore di una traslocazione bilanciata risulta in genere fenotipicamente normale, ma la sua gametogenesi può risultare alterata (si possono formare dei gameti con sbilanciamenti cromosomici che potranno dare origine a zigoti non vitali o patologici).

Le traslocazioni costituiscono uno dei più frequenti riscontri nei pazienti con difficoltà riproduttiva. I maschi portatori hanno un potenziale riproduttivo ridotto perché, oltre a produrre gameti con sbilanciamenti cromosomici, presentano alterazioni del numero e della morfologia degli spermatozoi.

Si distinguono due tipi principali di traslocazioni:

• Traslocazioni reciproche
  Una traslocazione reciproca consiste nello scambio reciproco di segmenti cromosomici tra due cromosomi non omologhi.
  Questo tipo di traslocazioni avvengono con una frequenza di circa 1 su 600 nati. 
• Traslocazioni Robertsoniane
  Una traslocazione robertsoniana consiste nella fusione di due cromosomi acrocentrici (cromosomi in cui il centromero è situato molto vicino alla parte terminale del cromosoma), che si rompono ambedue in corrispondenza del centromero, ma su lati opposti. Per unione dei frammenti rotti si forma un nuovo cromosoma costituito dalla braccia lunghe dei due elementi originali, e un piccolo cromosoma costituito dalle due braccia corte, che di solito viene perduto. In seguito a questa anomalia, che non ha conseguenze fenotipiche, probabilmente perché il materiale perduto è geneticamente inerte, il corredo cromosomico dell’individuo viene ridotto di un’unità. Le traslocazioni robertsoniane possono coinvolgere tutte le combinazioni possibili di cromosomi acrocentrici (nell’uomo, sono i cromosomi 13, 14, 15, 21 e 22), ma il tipo più comune coinvolge i cromosomi 13 e 14, e viene rilevata con una frequenza di circa 1 su 1300 nati. Come per le altre traslocazioni, i portatori di una traslocazione robertsoniana possiedono un fenotipo normale, ma hanno una più alta probabilità di generare figli affetti da patologie cromosomiche. Ad esempio, i soggetti portatori di traslocazione robertsoniana 14;21 hanno un’alta probabilità di generare figli affetti dalla sindrome di Down, mentre quelli portatori di traslocazione 13;14 hanno un rischio elevato di generare figli affetti da Sindrome di Patau.

Aborti spontanei ricorrenti

Gli aborti spontanei ricorrenti possono indicare un’anomalia cromosomica. In almeno il 50% degli aborti spontanei precoci, il feto ha delle anomalie cromosomiche ed in circa la metà dei casi è presente una trisomia.

Se l’aborto iniziale è causato da un’aneuploidia, gli aborti successivi sono con più facilità  causati anch’essi da una aneuploidia, sebbene non necessariamente dello stesso cromosoma. Una trisomia (es., la trisomia 16) in una gravidanza può essere letale e causare un aborto, ma nelle gravidanze successive un’altra trisomia (es., la trisomia 18) può causare la nascita di un feto vivo con anomalie cromosomiche e fenotipiche. L’aver avuto un precedente bambino, nato vivo, affetto da aneuploidia aumenta il rischio di averne un altro in una successiva gravidanza.

Tuttavia, non è chiaro se l’aneuploidia in un feto abortito spontaneamente aumenti il rischio di avere un futuro bambino nato vivo con aneuploidia. Gli aborti spontanei ricorrenti sono considerati un’indicazione per la diagnosi prenatale da parte di alcuni genetisti e sono un’indicazione allo studio dei cromosomi parentali per i riarrangiamenti.

Disturbi poligenici

I disturbi poligenici o multifattoriali, più frequentemente identificati prima della nascita, sono i difetti della cresta neurale; negli USA la loro incidenza è di 1-2 casi ogni 1000 nascite. La maggior parte dei difetti del tubo neurale (spina bifida o anencefalia) viene ereditata come affezioni poligeniche/multifattoriali; alcuni sono conseguenza dell’alterazione di un singolo gene, di anomalie cromosomiche o di agenti teratogeni (es., l’acido valproico). Quando il soggetto valutato ha un difetto del tubo neurale, il rischio per i figli dei parenti di primo grado (germani, genitori, figli) è pari all’1%-2%. Per i figli dei parenti di secondo grado (zii, nipoti) il rischio è inferiore all’1%. Per i figli dei parenti di terzo grado il rischio è solo leggermente superiore a quello della popolazione generale. Per le coppie con due figli affetti da difetti del tubo neurale, il rischio di ricorrenza è del 5%. 

Il rischio di ricorrenza è anche legato all’incidenza dei difetti del tubo neurale in una particolare popolazione; nel Regno Unito, sia il rischio di incidenza che quello di ricorrenza sono più alti che negli USA.

Il rischio nelle gravidanze successive può essere ridotto con la somministrazione di folati, 4 mg/die per 1 mese prima e fino al 3˚ mese dopo il concepimento. L’amniocentesi è raccomandata alle coppie con un rischio 1%.

Per altre anomalie (es., i difetti cardiaci congeniti, la schisi labiale e del palato, la stenosi pilorica, la lussazione congenita dell’anca), il rischio di ricorrenza si accorda con l’ereditarietà poligenica/multifattoriale. La diagnosi prenatale può essere disponibile in alcuni casi, in particolare con l’ecografia ad alta risoluzione, rendendo ottimale il trattamento prima del parto e possibile l’immediata cura neonatale. La diagnosi deve essere confermata per escludere una sindrome malformativa multipla.