Dopo i 40 anni la probabilità che un feto abbia un numero anomalo di cromosomi, condizione chiamata aneuploidia, è più alta rispetto ai 30, e il percorso di diagnosi prenatale offre più strade con margini di errore diversi. Cuckle e Morris, in una revisione pubblicata su Prenatal Diagnosis nel 2021, descrivono un aumento quasi esponenziale della prevalenza alla nascita della sindrome di Down tra i 15 e i 45 anni, con una curva che oltre quell’età si appiattisce. Sapere quali test esistono, che cosa misurano e che cosa lasciano fuori aiuta a costruire la scelta insieme al ginecologo o al genetista. La decisione resta della donna, compresa la possibilità di non sottoporsi a nessuno screening.
Punti chiave
- Secondo Cuckle e Morris (2021), la prevalenza alla nascita della sindrome di Down aumenta in modo quasi esponenziale tra i 15 e i 45 anni e poi la curva si appiattisce.
- Il NIPT è un test di screening e un risultato positivo va confermato con villocentesi o amniocentesi prima di qualsiasi decisione sulla gravidanza.
- La meta-analisi di Gil e colleghi (2017) riporta per la trisomia 21 una detection rate del 99,7% e un tasso di falsi positivi dello 0,04% nelle gravidanze singole.
- Nel calcolo della SMFM il valore predittivo positivo del NIPT per la trisomia 21 sale dal 48% a 20 anni al 93% a 40 anni.
- La linea guida SIGO 2023 suggerisce il NIPT come test contingente dopo un test combinato ad alto rischio, mentre SMFM e ACOG lo indicano come opzione per tutte le gravidanze.
- Il rischio di aborto legato a villocentesi e amniocentesi è stimato dalla meta-analisi di Akolekar e colleghi (2015) intorno allo 0,11% e allo 0,22%, con intervalli che includono lo zero.
Gravidanza dopo i 40 anni: perché l’età materna cambia il rischio cromosomico
Le trisomie più frequenti alla nascita sono la 21 (sindrome di Down), la 18 (sindrome di Edwards) e la 13 (sindrome di Patau), e consistono nella presenza di una copia in più di quel cromosoma. Un’analisi dei dati dell’Atlanta Down Syndrome Project e del National Down Syndrome Project ha collocato il legame tra età materna e trisomia 21 negli errori di divisione cellulare (meiosi) dell’ovocita. Per gli errori dello spermatozoo e per quelli successivi alla fecondazione l’associazione non compariva.
Le stime di rischio dipendono anche dall’epoca in cui si misurano. Secondo Cuckle e Morris esiste una perdita fetale sostanziale tra la fine del primo trimestre e il termine della gravidanza, e già Snijders e colleghi, su Prenatal Diagnosis nel 1994, avevano calcolato che la prevalenza della trisomia 21 alla nascita è inferiore del 54% rispetto a quella osservata tra 9 e 14 settimane. Un rischio riferito a 12 settimane e uno riferito alla nascita, a parità di età materna, non sono quindi confrontabili.
Gravidanza dopo i 40 anni: i test disponibili e come si collocano
In gravidanza si distingue tra test di screening, che stimano una probabilità, e test diagnostici, che analizzano direttamente i cromosomi del feto. Un esame diagnostico dà una risposta sul cariotipo, cioè sull’assetto dei cromosomi, ma richiede una procedura invasiva.
Ecografia del primo trimestre e test combinato
Il test combinato (o bi-test) unisce la misura ecografica della translucenza nucale, lo spessore del liquido sulla nuca del feto, a un prelievo di sangue materno per la PAPP-A e la free beta-hCG. La tabella di confronto del documento #74 della Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) riporta per il test combinato del primo trimestre una detection rate per la trisomia 21, cioè la quota di casi affetti che il test riconosce, compresa tra l’82% e il 97% a seconda dei marcatori inclusi, con un 5% di risultati di alto rischio: il valore più alto si ottiene aggiungendo la valutazione ecografica dell’osso nasale. La sola translucenza nucale arriva al 70%.
La linea guida SIGO sulla diagnosi prenatale raccomanda di proporre la diagnosi invasiva quando il rischio al test combinato è pari o superiore a 1:10, quando la translucenza nucale è di almeno 3,5 mm o quando sono presenti anomalie congenite maggiori, per l’elevata prevalenza di anomalie cromosomiche in questi gruppi.
Test del DNA fetale libero (NIPT)
Questa tipologia di test analizza frammenti di DNA che circolano nel sangue materno e provengono in gran parte dalla placenta. La loro quota sul DNA libero totale si chiama frazione fetale e, secondo la SMFM, raggiunge in genere il 10-20% nel picco tra 10 e 21 settimane. Il test si esegue a partire da 9-10 settimane di gestazione. Nella meta-analisi di Gil e colleghi pubblicata su Ultrasound in Obstetrics and Gynecology nel 2017, che ha incluso 35 studi, su 1963 casi di trisomia 21 e 223.932 gravidanze singole senza trisomia 21 la detection rate ponderata è stata del 99,7% (intervallo di confidenza al 95% da 99,1 a 99,9%) e il tasso di falsi positivi dello 0,04%. I falsi positivi sono i risultati di alto rischio in gravidanze con feto non affetto.
Lo studio prospettico di Norton e colleghi, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2015 su 15.841 donne di età media 30,7 anni, ha confrontato il test con lo screening standard di translucenza nucale e marcatori biochimici. Il tasso di falsi positivi è risultato dello 0,06% contro il 5,4%, e il valore predittivo positivo, cioè la probabilità che un risultato positivo corrisponda a un feto realmente affetto, dell’80,9% contro il 3,4%. Il campione era più giovane della popolazione di cui si parla qui. Il valore predittivo positivo dipende dalla prevalenza della trisomia nella popolazione esaminata, e poiché la prevalenza cresce con l’età materna, dopo i 40 anni un risultato positivo ha una probabilità più alta di corrispondere a un feto affetto rispetto a una donna di 30 anni.
Villocentesi e amniocentesi
La villocentesi analizza un frammento di tessuto placentare, l’amniocentesi una piccola quantità di liquido amniotico. Sono i test di prima scelta per avere una diagnosi sui cromosomi del feto. Esiste anche la cordocentesi, un prelievo di sangue dal cordone ombelicale, che però è un esame di secondo livello e si usa soprattutto per chiarire un mosaicismo emerso all’amniocentesi.
Il rischio di aborto legato alla procedura è stato rivisto al ribasso. La meta-analisi di Akolekar e colleghi (Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2015), condotta su studi controllati, stima un rischio aggiuntivo di aborto dello 0,11% per l’amniocentesi e dello 0,22% per la villocentesi, con intervalli di confidenza che includono lo zero, e gli autori concludono che i rischi sono molto più bassi di quelli citati in precedenza.
Ecografia morfologica del secondo trimestre
L’ecografia morfologica cerca malformazioni strutturali, che un test sul DNA può non rilevare. La SMFM raccomanda una valutazione anatomica a tutte le pazienti, qualunque metodo di screening per le aneuploidie sia stato scelto.
Gravidanza dopo i 40 anni e test prenatali: cosa dicono le linee guida italiane e internazionali
Le posizioni non coincidono. La linea guida SIGO del 2023, pubblicata nel Sistema Nazionale Linee Guida dell’Istituto Superiore di Sanità e prodotta da SIGO e GISS con la collaborazione di AGUI, AOGOI, ONDA, SIEOG, SIFES, SIGU e SIMP, suggerisce che nelle gravidanze singole il NIPT non sostituisca il test combinato come screening primario, per ragioni di costo-efficacia e di fattibilità. Suggerisce invece il NIPT come screening contingente per le donne risultate ad alto rischio dopo il test combinato, in particolare per quelle che in prima battuta non desiderano la diagnosi invasiva e dopo un counseling adeguato. È una raccomandazione positiva condizionata.
Le società statunitensi vanno oltre. La SMFM, nel documento #74 del novembre 2025, raccomanda che il NIPT per le trisomie 21, 18 e 13 sia reso disponibile a tutte le pazienti in ostetricia (grado 1B) e lo definisce il test di screening più sensibile e specifico per queste condizioni in qualunque popolazione. L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ha approvato il documento nello stesso mese e nel gennaio 2026 ha pubblicato un Practice Advisory che sostituisce il Practice Bulletin 226. Le indicazioni ACOG prevedono che screening e diagnosi vengano discussi e offerti a tutte le donne a prescindere dall’età o dal rischio, che ogni paziente possa accettare o rifiutare i test e che, se lo screening viene accettato, si usi un solo approccio e non più test in contemporanea.
Le due posizioni concordano su un punto, cioè che un risultato positivo richiede conferma diagnostica.
Perché dopo i 40 anni un risultato positivo pesa di più
Il valore predittivo positivo (VPP) dipende dalla prevalenza della condizione nella popolazione testata oltre che dalla qualità del test. Poiché la prevalenza delle trisomie autosomiche cresce con l’età materna, cresce anche il VPP. La SMFM riporta, nella tabella 2 del documento #74, valori calcolati con lo strumento della National Society of Genetic Counselors e della Genetic Support Foundation, partendo da una sensibilità del 99,2% e da una specificità del 99,91% per la trisomia 21. Il VPP risulta del 48% a 20 anni, del 51% a 25, del 79% a 35 e del 93% a 40. Per la trisomia 18 sale dal 14% a 20 anni al 69% a 40 anni, per la trisomia 13 dal 6% al 50%. Per la monosomia X, la sindrome di Turner, il VPP si mantiene al 32% a ogni età perché, secondo la SMFM, la sua prevalenza non varia in modo significativo con l’età materna. A differenza delle trisomie, quindi, il rischio di monosomia X non aumenta dopo i 40 anni.
Sono valori di calcolo, non un esito osservato in una coorte di donne di 40 anni, e valgono per i cromosomi considerati. Un VPP alto non trasforma il risultato in una diagnosi. Per questo la SMFM chiede che a un NIPT positivo seguano consulenza genetica, ecografia anatomica dettagliata e la proposta di villocentesi o amniocentesi, e sconsiglia decisioni sulla gravidanza fondate soltanto sul risultato del test.
Gravidanza dopo i 40 anni: dove si colloca Prenatalsafe
La domanda clinica a cui un NIPT può rispondere dopo i 40 anni è precisa. Una donna con un rischio di base più alto per le trisomie 21, 18 e 13 può volere una stima più accurata di quella del test combinato, prima del secondo trimestre e prima di decidere se sottoporsi a una procedura invasiva. Prenatalsafe di Eurofins Genoma appartiene alla classe dei test sul DNA fetale libero che risponde a questa domanda.
Il test si basa su un prelievo di sangue materno analizzato con sequenziamento massivo parallelo nei laboratori di Eurofins Genoma in Italia, a partire dalla decima settimana di gestazione calcolata dalla data dell’ultima mestruazione. Tra le situazioni in cui il test viene indicato si trovano l’età materna avanzata, oltre i 35 anni. Con l’acquisto sono incluse una consulenza genetica prima e una dopo il test.
Le versioni disponibili hanno livelli di approfondimento diversi e l’offerta cambia nel tempo. Ad oggi sono disponibili nove versioni, dalla più semplice, dedicata alle trisomie 21, 18 e 13 con eventuale determinazione del sesso fetale, fino a quelle che studiano tutti i cromosomi e diverse sindromi da microdelezione. Tra queste si trovano Karyo, che analizza le aneuploidie su tutti i cromosomi e le alterazioni strutturali segmentali, e Karyo Plus, che aggiunge nove sindromi da microdelezione tra cui DiGeorge, Cri-du-chat e Prader-Willi. I tempi di refertazione variano da versione a versione, fino a 20 giorni lavorativi per le più estese, e conviene chiederli al momento della richiesta insieme al contenuto aggiornato di ciascuna versione.
Per la scelta della versione dopo i 40 anni conta anche un dato che riguarda l’età. Il rischio aumentato con l’età materna vale per le trisomie 21, 18 e 13, e le versioni più ampie non aggiungono un vantaggio legato all’età. Le microdelezioni hanno una frequenza indipendente dall’età materna e la SMFM non raccomanda lo screening di popolazione per nessuna di esse. Alle donne che vogliono informazioni sulle varianti del numero di copie viene suggerito un test diagnostico con microarray, e non si raccomanda di routine l’analisi genome-wide del DNA fetale libero, i cui valori predittivi per le trisomie rare risultano inferiori a quelli delle trisomie comuni. Chi desidera un livello di approfondimento maggiore può sceglierlo, dopo consulenza, sapendo che i dati di validazione sono più limitati.
Il test è eseguibile anche nelle gravidanze gemellari, con limitazioni per alcuni livelli e con differenze di interpretazione rispetto alla gravidanza singola. La SMFM raccomanda il NIPT come opzione di prima linea per la trisomia 21 nei gemelli e non lo raccomanda per le aneuploidie dei cromosomi sessuali in questo tipo di gravidanza. Il test è di screening e un esito positivo richiede colloquio di consulenza genetica e conferma con villocentesi o amniocentesi.
I limiti del NIPT da conoscere prima di scegliere
Un NIPT negativo abbassa la probabilità delle condizioni analizzate ma non le esclude, e non copre tutte le possibili condizioni genetiche. Un NIPT positivo indica un aumento di probabilità. La SMFM elenca tra le cause di falso positivo il mosaicismo nel feto, nella placenta o nella madre, le varianti del numero di copie presenti nella madre, un gemello scomparso in gravidanza (vanishing twin), un tumore materno, un trapianto pregresso, i fibromi, una trasfusione recente, il caso statistico e gli errori tecnici.
Il mosaicismo placentare confinato, cioè un’alterazione genetica presente nella placenta e non nel feto, è rilevante perché il DNA analizzato è di origine placentare. Secondo la SMFM per la trisomia 21 riguarda circa il 2% dei casi, per la monosomia X può arrivare al 59%. Per questo, dopo un positivo, la scelta tra villocentesi e amniocentesi dipende dal cromosoma coinvolto e dai reperti ecografici. La SMFM indica per esempio l’amniocentesi come opzione da considerare nel caso di monosomia X o trisomia 13 senza anomalie ecografiche.
Esistono poi i risultati non refertabili. La SMFM riporta che si verificano in una quota di casi compresa tra lo 0,03% e l’11,1% a seconda degli studi, e una revisione sistematica dell’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) su 31 studi ha stimato una percentuale dello 0,85%. La causa più comune è la frazione fetale bassa. Molti laboratori richiedono un minimo tra il 2% e il 4%. Fra i fattori associati la SMFM elenca l’obesità, l’epoca gestazionale precoce, l’eparina a basso peso molecolare, alcune malattie autoimmuni, la procreazione medicalmente assistita, l’ovodonazione e le gravidanze gemellari. Un test non refertabile non equivale a un test negativo. In uno studio di popolazione su 35.146 gravidanze singole (Bellai-Dussault e colleghi, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2023), citato dalla SMFM, il rischio relativo di trisomia 21, 18 o 13 dopo un primo esito non refertabile era di 130,3 (intervallo di confidenza 64,7-262,6). La ripetizione del test riesce nel 75-80% dei casi.
Cosa portare alla visita con il ginecologo o il genetista
La visita serve a trasformare i dati in una scelta personale. Alcune domande utili.
- Quale test di screening conviene, dato l’esito di ecografie e test già eseguiti?
- Quali cromosomi e quali condizioni analizza la versione del test proposta, e quali restano fuori?
- Qual è il valore predittivo positivo riportato per la mia età e per ciascuna condizione?
- Che cosa accade in caso di risultato non refertabile, e in quanto tempo?
- Con quale esame si conferma un risultato positivo, e quanto tempo richiede?
Un dettaglio pratico riguarda l’ordine dei test; infatti, l’ACOG raccomanda di scegliere un solo approccio di screening, senza eseguire più test in contemporanea, mentre l’ecografia anatomica resta consigliata in ogni caso. Chi ha già fatto il test combinato e riceve un esito di rischio intermedio può quindi chiedere se il NIPT, in quel punto del percorso, aggiunga informazioni o duplichi ciò che si sa già.
Domande frequenti
Quali test prenatali si possono fare dopo i 40 anni?
Dopo i 40 anni sono disponibili l’ecografia con test combinato, il test del DNA fetale libero (NIPT) e, come esami diagnostici, villocentesi e amniocentesi. L’ecografia morfologica del secondo trimestre completa il quadro. Linee guida italiane e statunitensi differiscono sull’ordine in cui proporre il NIPT, e la scelta si fa con il ginecologo o il genetista.
Il NIPT dopo i 40 anni sostituisce l’amniocentesi?
No. Il NIPT è un test di screening che stima una probabilità, mentre l’amniocentesi analizza i cromosomi del feto ed è diagnostica. Un NIPT positivo va confermato con villocentesi o amniocentesi prima di qualsiasi decisione. Un NIPT negativo riduce la probabilità delle trisomie analizzate, ma non esclude tutte le condizioni genetiche.
A che settimana si può fare il NIPT in gravidanza dopo i 40 anni?
La SMFM indica che il test del DNA fetale libero è disponibile a partire da 9-10 settimane di gestazione. Per Prenatalsafe le pagine ufficiali di Eurofins Genoma indicano la decima settimana, calcolata dalla data dell’ultima mestruazione. Un’epoca troppo precoce può associarsi a una frazione fetale insufficiente e a un risultato non refertabile.
Il test combinato serve ancora se si sceglie il NIPT dopo i 40 anni?
La linea guida SIGO colloca il NIPT dopo il test combinato per le donne ad alto rischio, mentre ACOG e SMFM indicano il NIPT come opzione per tutte le gravidanze. L’ACOG raccomanda di usare un solo approccio di screening, senza test multipli in contemporanea. L’ecografia con valutazione anatomica resta consigliata in ogni caso.
Cosa significa un NIPT positivo dopo i 40 anni?
Significa un aumento della probabilità di anomalia, da confermare con un test diagnostico. Il valore predittivo positivo cresce con l’età materna. Nel calcolo riportato dalla SMFM per la trisomia 21 passa dal 48% a 20 anni al 93% a 40 anni, ma resta una stima e non una diagnosi, e richiede consulenza genetica.
Come scegliere il test prenatale con il ginecologo dopo i 40 anni?
La scelta dipende dall’epoca della gravidanza, dagli esiti delle ecografie, dalla storia clinica, dalla gravidanza singola o gemellare, dall’eventuale PMA e da quanta informazione la donna desidera. Il ginecologo o il genetista spiegano che cosa analizza ciascun test e che cosa fare in caso di risultato positivo o non refertabile. La donna può anche rifiutare lo screening.
